首先是它在LCMS中的性质，它不像EA或DCM，它在nm是没有汲取的，然而有较强的MS流（M+H）和（2M+Na），如下图所示：

谈了他的根本的网上没有先容的LCMS性质，其他更详细的物化性质感意思的小火伴能够去网上搜罗，接下来咱们的重心是先容它的详细的运用，我了解的运用主假如在有机合成顶用于去除苄位上的两个溴中的一个溴。

详细机理如下：

能够看到它根本上去除一个溴要耗费掉两当量的亚磷酸二乙酯，况且须要碱的协做，这边面的碱能够运用无机碱，也能够运用有机碱，自然这个是一个媒介，咱们能够参考他对反响施行愈加深入的分析，能够得到更多有利的扩大。近来在OrganicProcessResearchDevelopment看到一篇优化的文章，对内部的溴代和脱溴较量感意思，因而做了一些札记和纪录了自己的了解。

老习惯，先先容一下这个药物吧，Trelagliptin的华文名叫：曲格列汀，是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）按捺剂，经过抉择性、不断性按捺DPP-4，遏制血糖程度。DPP-4是一种酶，能够引起肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调治中表现重视要影响。按捺DPP-4，能够增添血糖程度依赖性胰岛素排泄，进而遏制血糖程度，由因而长效药物，极大的改进了药物的顺从性。文字讲不明白，咱们用图来阐述，了解DPP-4，DPP-4按捺剂，GLP-1，胰岛素α细胞和β细胞之间的干系。

DPP-4按捺剂能够按捺DPP-4对GLP-1的降解，抬高内源性GLP-1的程度。这类药物的影响特性并不是一味板滞地低沉血糖，而是能够依照患者体内的血糖程度来施行恰当的调换，进而更靠近自己的代谢机制：当血糖高时它经过按捺DPP-4对GLP-1的降解，抬高内源性GLP-1的程度，而GLP-1有两个影响，一个是影响于胰岛β细胞，增进胰岛β细胞释放胰岛素，同时又影响于胰岛α细胞，按捺胰岛α细胞，裁减它排泄胰高血糖素，低沉血糖；而当血糖浓度复原寻常时，由于GLP-1只在当人体进食血糖抬高时才会形成，是以在寻常血糖和低血糖时不会形成GLP-1，此时DPP-4按捺剂也不会产生降糖的影响，进而防止呈现低血糖。

这边须要增添一点的是，原来跟着对GLP-1的探索的深入，它原来不过要紧由肠道排泄，然而人类不惟独肠源性的GLP-1，尚有胰源性GLP-1和脑源性GLP-13,4。这面前的逻辑是，咱们的GLP-1来自于由前胰高血糖素原（preproglucagon，Gcg）基因编码的胰高血糖素原，胰高血糖素原须要被PCSK1/3进一步剪切加工后才干形成GLP-1，与之相对的是PCSK2无奈剪切出GLP-1。曾经咱们以为胰腺中惟独PCSK2，即无奈形成GLP-1。但连年来的探索发觉，胰腺α细胞和某些神经元内也存在PCSK1/3。

上头先容了一切进程，咱们底下的图再聚焦到DPP-4与DPP-4按捺剂（曲格列丁）以及GLP-1，GIP的干系，如下图：

年3月26日，曲格列汀虎魄酸盐（获日本卫生做事利益部（MHLW）准许上市，是武田制药上市的第二个DPP-IV按捺剂，同时也是寰球第一个超长效DPP-IV按捺剂的口服降糖药，可每周1次口服诊疗II型糖尿病。而在曲格列汀以前上市的其他列汀类药物都是需逐日口服1或2次的短效产品。

该药物能够说是一个较量重磅的药物，它的研发过程中，丹麦的医药巨子诺和诺德是领头人，然而着末的凯旋者倒这天本的医药巨臂武田制药，中央其关键性影响的是美国加州圣地亚哥的小公司syrrx

年2月，武田发表以2.70亿美元购买位于加利福尼亚州圣地亚哥的Syrrx,该公司特意从事高通量X射线晶体学探索。（开创人RaymondStevens是斯克利普斯探索所分子生物学和化学感化，也是上海科技大学iHuman探索所的开创主任。他是高通量构造药物发觉畛域的先驱人物，年，他曾与斯坦福大学医学院分子与细胞生理学感化BrianK.Kobilka协做分析了第一个非视紫红质GPCR晶体构造——人β2肾上腺素受体，这是第一团体GPCR高分辩率构造的探索。同时他也是赓续创业者，年，RaymondStevens开办基于构造的高通量药物发觉公司Syrrx，专心于GPCR药物研发，该公司开垦了2型糖尿病药物Nesina?，后被武田约2.7亿美元购买；便是后来的曲格列汀），在这边渴望华夏也有更多的高校能够施行产学研的开展，高校理当做为改革的引擎之一。

经过它的研发过程能够看出，药物研发的不易，跑得最先不必定就可以跑到止境，路上就或许成为先驱，福气和技艺上和思维上的上进也是要紧成分，譬喻syrrx的高通量构造发觉，关于曲格列汀，后续的改良主假如摹仿性粉饰，也便是mebetter，要紧在氘代，改骨架，改基团等等，如上头“”大大图“”所示。

回到主旨，回到主旨，回到主旨，咱们当日要议论的是如下2到3和3’。

文章顶用NBS-DCM体制取代了DBH-DCE体制，将亚磷酸二乙酯和DIPEA的用量别离裁减到从来的四分之一和五分之一，文章原文没有给出最好的上溴方法，然而在其他处所咱们找到了最好的加料方法，如下图：

即三次分批介入NBS比一次性介入更好，道理是由于NBS反响并不是很快，在高温下会有部份变坏，引起剂运用的AIBN而非BPO，依照我的阅历，个别境况下，AIBN比BPO要好，这是由于AIBN引起所须要的温度更低一些，如许就加快了引起时光，防止NBS高温变坏，况且能够运用DCM这类低沸点的做为溶剂。如下是这一步的详细操纵环节：

2-bromomethyl-4-fluorobenzonitrile(3).N-bromosuccinimide(98.78g,0.mol)and2,2-azobisisobutyronitrile(6.08g,0.mol)wasaddedtoasolutionof4-fluoro-2-methylbenzonitrile(50g,0.37mol)indichloromethane(mL).Theslurrywasrefluxedfor24hunderanatmosphereofnitrogen,filteredandwashedwithdichloromethane(mL).Thefiltratewascooledto0°C,thendiethylphosphite(25.55g,0.mol)anddiisopropylethylamine(9.56g,0.mol)wasadded.Thesolutionwasstirredat0°Cfor1handatroomtemperatureforanotherhour.Potassiumcarbonatesolution(mL,0.2g/mL)wasadded,andtheorganicphasewasseparatedandwashedwithwater(50mL×2).Thenthesolutionwasconcentratedtodrynesstogivetherawproductof3asabrownoil(.5g),whichwasusedinthenextreactionwithoutanypurification.

题目很完满的处置了，那为甚么能够将亚磷酸二乙酯和DIPEA的用量大幅度裁减呢？我揣测就在于一锅饭，NBS形成的副产品丁二酰亚胺没有由于后处置被移除，进而起到了关键的影响，或许的机理如下图所示：

同时，咱们在推行中也发觉，个别的境况下是亚磷酸二乙酯--搭配--THF---DIPEA的体制，倘使这个时分THF换为MeOH或甲醇，也能够裁减亚磷酸二乙酯和DIPEA的用量，给后处置带来便利，减削成本，以至产品或许直接从醇的体制中析出来，进而大大简化后处置，加快反响施行，这边面甲醇或乙醇也是起到了参加反响的影响，机理如下，与丁二酰亚胺有相近似的影响。

偶然候咱们或许是不料发觉了这个长处，然而不施行概括化的归纳，或许便是阅历，不能有用的提拔推行，倘使领会了或许的内涵逻辑，就可以够变成理论，变成科学，更好的领会推行，以至建造不同样的反响。

对了，当咱们了解到了降糖机制后，就领会GLP-1才是这个玩耍的主角，除了DPP-4按捺剂来防止GLP-1被过快降解外，尚有GLP-1RA（receptoragonist）即GLP-1受体打动剂，原来讲白了便是GLP-1的近似物，科学家最先从蜥蜴唾液里排泄出一种物资，叫extendin-4，也具备增进胰岛素排泄的影响，况且在体内阻挡易被DPP-4酶降解，就研发了艾塞那肽（Exenatide）（Amylin制药与礼来联结开垦，后来卖给了阿斯利康），后来跟着基因改变技艺有了后来的人GLP-1近似物。GLP-1近似物的计划均是在人GLP-1序列或蜥蜴起因的extendin-4的根本长施行改变。这个方位上，咱们前方提到的诺和诺德补偿很深，诺和诺德口服索马鲁肽是寰球首款口服胰高血糖素样肽-1受体打动剂（GLP-1RA），口服索马鲁肽的呈现攻破了2型糖尿病患者天天或每周须要采纳GLP-1RA打针的近况，或许有人会问，有了DPP-4按捺剂，，为甚么要开垦GLP-1打动剂类（或许叫近似物也行），那是由于关于二型糖尿病来讲，他们原来排泄GLP-1的程度也不才降的，是以开垦GLP-1近似物很要紧，他以至比胰岛素还要紧，由于GLP-1影响部位不只仅是血糖，尚有多重影响，如下图所示：

除了多肽类大分子GLP-1RA外，尚有小分子非肽类GLP-1R打动剂，小分子的上风就在于口服利费用比大分子好很多，这方面辉瑞走在前方，他的经过别样高通道挑选（介入了positiveallostericmodulator，BETP，即正变构调治剂）的Danuglipron今朝成果不错。

小结：自然，这些都是一家之言，确定有很多缺点，我不过做为一个分享，渴望能够协助和启示到须要的挚友，同时，我也特别渴望得到更正和增添，感谢！